医疗器械临床试验体外诊断试剂流程图

根据《体外诊断试剂注册管理办法》规定，申请第二类、第三类体外诊断试剂注册，应当进行临床试验。从2014年开始，国家局曾发布了三批免于进行医疗器械临床试验的目录，但为了配合新修订的《医疗器械分类目录》，国家局组织对已发布的三批免于进行医疗器械临床试验（含体外诊断试剂）目录进行了修订和汇总，根据2018年第94号公告，现行有效的只有《免于进行临床试验的医疗器械目录（修订）》和《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录（修订）》，之前发布的相关免临床目录已经废止。本文重点讲述需进行临床试验的体外诊断试剂试验流程。

起草临床试验方案

在国家药监局于2014年9月11日发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及2018年11月22日发布的《体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》中均对临床试验方案的内容、基本格式、试验方法、样本量等作了详细要求，以最新的征求意见稿为例，临床试验方案内容应当包含：

1. 一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申办者相关信息等）；

2. 医疗器械临床试验的背景资料；

3. 医疗器械临床试验目的；

4．医疗器械临床试验设计（包括临床试验方法、临床参考标准的确定或对比试剂的选择、确认方法的选择（如有）、临床试验机构选择、受试者选择标准、样本量估算、样本量分配、临床评价指标、统计学分析方法等）；

5. 医疗器械临床试验管理：包括临床试验流程、偏倚的控制、临床试验前培训、临床试验质量控制、数据管理、样本管理、不良事件可能性的分析、以及对不良事件和产品缺陷报告的规定等；

6. 对临床试验方案修订的规定；

7. 临床试验涉及的伦理问题和说明以及知情同意书文本（如有）；

8. 其他需要说明的内容。

方案设计的难点之一在于确定样本量，这关系到入组样本的控制、试验时间安排、费用的预算等等重要事项。确定样本量的原则就是结合产品的具体情况，满足统计学要求。通常采用统计学公式进行样本量估算，一般以临床性能得到充分评价为目标。

筛选医疗器械临床试验机构

首先应考虑临床试验机构的资质，目前医疗器械临床试验需要在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”已备案的机构中选择。但是由于系统启用的时间不长，某些企业既往合作的机构可能还未备案，以目前700余家医疗机构来说已经能够基本满足一般的体外诊断产品的临床试验需求了。另一个问题是机构已经备案，但相关科室或主要研究者（PI）尚未备案，虽然法规没有明确规定必须备案，但为了避免日后核查出现问题，建议与医疗机构办公室沟通，在系统中增加科室与研究者信息，根据同行反馈，一般一周内即可完成。

其次在筛选临床试验机构时，一定要结合产品实际，充分了解产品目标检测物在该医疗机构的检验情况，避免需要长时间收集阳性样本的情况出现。同时还应考虑地域、人群分布等因素是否对试验有影响。在进行多中心试验时，一般选择综合实力较强的机构作为牵头单位。

确定合作意向，提交立项申请

初步选定机构之后，即可联系主要研究者沟通合作意向。体外诊断试剂的主要研究者通常为各个医院的检验科主任，其联系方式在医院官网即可查询。除了基本的电话、邮件沟通以外，还应该预约时间，携带详细的产品资料（如产品说明书、研究者手册、临床试验方案等）上门拜访，若条件允许，还可携带产品的样品。

沟通时一定要充分了解科室的试验条件是否能满足要求，人员专业、技术水平是否具备，本医院的试验管理流程如何。其实还有重要的一点就是试验人员的积极性，这一点常在试验初期被忽略，而在开展试验时才发现试验人员配合度不高，却已经难以挽回，导致临床试验被动延迟。

与主要研究者确定合作意向之后，下一步则是向机构办公室提交立项申请，一般会给申办方一份送审文件清单，以浙江省三甲医院为例（下文同），资料齐全的情况下，两周内会通过立项审批。

伦理审批

取得机构办公室的立项审批书后，应立即向伦理办公室伦理申请。因为一般来说每个医院的伦理会都是每月或每两个月召开一次，有时候晚一天申请可能就是晚一两个月才能上会。对于体外诊断试剂来说，使用的样本几乎全是检验科的剩余样本，因此可以申请免知情同意。但也有同行反馈，目前广东省的医院已经全面要求签订知情同意书了。

签订医疗器械临床试验协议

在申请伦理的时候可以同步申请协议的审签，协议磋商与签订一般需要一个月左右。协议中要写明试验名称、试验起止时间、例数、费用、付款方式等信息，通常机构办会提供院方的模板。

取得伦理批件与临床试验协议之后要注意到省级药监部门平台上进行临床试验的备案。

物资到位

临床试验物资包括文件、试剂/仪器、资金等。文件即研究者文件夹，研究者手册、临床试验方案、记录试验的表格等都应包含在内。体外诊断试剂通常有储存温度的要求，因此在运输过程中可以使用实时温度计，保证产品被顺利接收。与相关部门和人员交接时应填写相关记录，保存在研究者文件夹中备查。

项目启动会与人员培训

物资到位后。提前与主要研究者和各位试验参与人员以及机构办预约时间，由申办方人员或主要研究者主持会议，介绍试验方案、研究者手册、试验产品相关信息等，同时还要明确研究分工，规定各自的职责。由于此时基本不会出现试验参与人员缺席的情况，可以一并进行临床试验的培训。应详细介绍试验的操作规程，试验数据的记录与报告，病例报告表的填写规范，不良事件的处理等。需要注意的是，任何在试验过程中新增加的研究人员都必须通过培训并保存相关的培训记录。

预实验

培训是从理论上让试验人员熟悉产品的过程，预实验则是从实际操作让试验人员熟悉产品的过程，预实验的实验结果不纳入试验统计结果中。对于医院常规开展的项目，尤其是一些全自动仪器检测的项目不一定需要开展预实验。但是一些需要人工判读结果的项目，如早孕试纸、术前四项（纸层析法）等，则有预实验的必要，使试验人员熟悉试验结果的判定标准。

医疗器械临床试验

样本入组：试验中的样本需严格按照产品说明书的要求入组，比如要求为血清样本，若在系统中选择时不注意就可能会纳入血浆样本，直到看到样本实物才发现错误，又要重新筛选，编盲等工作。再比如某项目要求使用保存时间在3天内的样本，但该项目在医院中每周只开展一次，此时就不能将全部剩余样本都入选，而应该根据采集时间筛选。

样本溯源：样本的溯源对于临床试验的重要性不言而喻。试验还要求入组样本的唯一性，同一受试者不同时间采集的样本显然不能作为多例样本入组。目前的医疗系统普遍要求实名挂号，因此会给每个人分配不同病案号，而采血管上的条码号只能证明该样本的唯一性，因此应详细记录患者病案号与样本条码号，才能分辨该样本是否符合溯源上的唯一。

数据记录：每一次试验都应详细记录结果数据，尽量避免书写错误，在修改错误时还应保持原错误处清晰可见，并在正确书写旁注明错误原因，修改者姓名和日期。

试验结题

试验完成后，还应将剩余试剂退回申办方或委托研究者按规定销毁。主要研究者向机构办和伦理办发起结题申请，申办方协助研究者完善资料并按流程归档，一般需要十个工作日左右。

报告签章

报告的格式在相关法规中都有，此处不再列出。虽然要求临床试验报告的统计学负责人要有相关资质，但实际情况一般是临床试验的数据由企业人员先行分析和撰写报告，再由PI和其他负责人审核。