返回一、FDA 工厂审查全貌
FDA 作为美国健康与人类服务部（DHHS）的重要分支，肩负着监管全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械及诊断用品等的重任。对于医疗器械生产企业而言，QSR820（21 CFR 820）是必须严格遵守的质量管理体系法规。该法规依据产品风险等级，对不同类别的医疗器械生产企业进行抽查，以确保企业符合 FDA 的相关法规要求。一般而言，一类产品约 4 年抽查一次，二、三类产品约 3 年抽查一次。然而，若企业产品在海关出现问题或在美国发生不良事件，抽查频次则会相应增加。
2024 年 1 月 31 日，FDA 发布了《质量管理体系法规（QMSR）最终规则》，对《质量体系法规（QSR）》（21 CFR 820）中的器械现行良好生产规范（CGMP）要求进行了修订，纳入了国际标准化组织（ISO）制定的医疗器械质量管理体系国际标准 ISO 13485:2016。这一变化标志着 FDA 对医疗器械质量管理体系的要求与国际标准进一步接轨。
近年来，中国制造商在美国以外的国际市场中，被抽样量一直位居全球首位。目前，中国在 FDA 注册的制造商约有 4500 家，每年的抽查概率在 2% - 3% 之间。通常，FDA 工厂审查由 1 名审查员进行为期 4 天的现场审查，且制造商无需承担任何审查费用。
二、FDA 海外监督检查目的
FDA 开展海外监督检查的核心目的在于：在产品抵达美国之前，识别潜在的医疗器械问题；判定企业设施对 FDA 相关要求和医疗器械标准的合规状态，从而帮助 FDA 决定医疗器械是否允许进入美国；同时，确保 FDA 所监管的医疗器械符合美国的各项规定。这些常规检查虽不属于突发公共卫生事件的一部分，但却是 FDA 确保向美国出口医疗器械的企业设施及其产品符合美国规定的重要手段。值得注意的是，这些检查旨在评估企业设施是否遵守适用的美国法律，而非评估相关主管部门的医疗器械安全系统，因此与系统审查有所区别。所有审查均由美国 FDA 的工作人员执行，无论其族裔，他们均代表美国政府的利益。
三、FDA 选择检查对象的标准
FDA检查的法规依据：
制药：21 CFR 210&211 (GMP)
器械：21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR医疗器械不良反应报告), 21CFR 801 (标签), 21CFR 806（医疗器械纠正与移除报告），21 CFR 807 (510K注册)
医疗器械QSIT质量体系检查技术
² 7大子系统其中4个关键子系统：
管理控制、纠正和预防措施（CAPA）（具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗器械记录系统）、设计控制、生产和过程控制（P&PC）（具有辅助的灭菌过程控制系统）。
² 此手册是调查者和其它FDA职员的参考资料，文件不约束FDA，也不对任何个人进行授权、获益和豁免。
四、FDA 工厂审查周期
FDA 在各国检查时间长度 ：FDA 会在一年中安排到某一国家进行多个检查行程，每个检查行程通常持续三到四周。
四周检查期内检查医疗企业设施数量 ：在三到四周的时间里，一次检查行程可能包含四个或更多医疗企业设施。
每次医疗企业设施检查时长 ：
制药：2名审查员（1名生物化学制药背景、1名质量体系专家），4-5个工作日；
器械：一类二类器械均为1名审查员；三类器械为1名或2名审查员，4-5个工作日
五、收到 FDA 验厂通知后的应对措施
当中国制造商收到美国 FDA 的审查通知时，通常会高度重视并积极应对，动员内外部力量和资源以确保审查顺利进行。然而，也有部分制造商因不了解审查的重要性，未能给予足够重视，从而陷入被动局面。
FDA 通知医疗企业设施检查后的流程 ：企业需首先回复确认已收到 FDA 的检查通知。在确认已知悉检查意图后，FDA 会再次通过信函联系企业，详细说明拟检查日期及后勤信息，包括是否安排翻译、生产、加工、包装或存储设施的完整和实际地址、相关负责人的联系方式等。主管部门将获得此通知副本。检查安排确定后，FDA 会与主管部门分享最终行程计划。若企业设施未能回复 FDA 的检查通知，其产品将可能被拒绝进入美国。
是否可以拒绝 FDA 审查通知 ：如果医疗企业（如海外工厂、仓库或其他设施）拒绝接受FDA检查，FDA 可拒绝该医疗企业进入美国市场。当 FDA 被拒绝执行检查时，将考虑所有监管选项，以判定相关产品是否符合被拒绝进入美国贸易市场的条件。FDA 可采取的措施包括：将该企业列入进口警告名单中；增加采样和 / 或检测；拒绝入境；或其他监管、司法和行政措施。若企业设施未能对 FDA 计划检查的通知进行回应，FDA 即可将其视为该已经拒绝检查，从而导致产品被拒绝进入美国。
六、FDA 工厂检查的充分准备
FDA 工厂检查应成为企业短期内的工作重心，全方位的准备至关重要。
确定检查范围和目的：明确 FDA 来访的原因，是例行检查、警告信后的复查还是有人举报。同时，回顾之前 FDA 检查的结果，包括有无 483 / EIR 报告的结论及回复是否认可。
调查审查员背景：通过各种渠道搜集审查员的背景信息，如学历、经历、个性、年龄、特长、近期行程等，并审查其开过的所有 483 表或警告信，以了解其检查特点。
人员准备 ：
确定 “发言人” ：选择英语流利、熟悉公司质量体系和 FDA 法规的人员作为主要与 FDA 官员沟通的 “发言人”。
组建审查准备小组 ;负责及时跟进公司准备工作的进度，组织各部门人员进行 FDA 工厂检查准备工作的相关培训。
明确分工:确定审查期间陪同人员和接待人员的名单及分工。
硬件准备:包括厂房、生产设备、生产工艺装备、器具、实验室设备、仓库设施的检修及更新，以及厂区环境卫生的维护和审查活动场所（会议室）、厕所的准备。
资料准备 ；
1. 工厂简介(PPT)；
2. 近三年出口美国的订单清单；
3. 质量手册；
4. 程序文件；
5. 近三年批记录(DHR)；
6. 主文档DMR、设计历史文档DHF；
7. 培训记录；
8. 供应商资料；
9. 内审/管审资料；
10. 工艺验证、设备确认资料；
11. 生产设备和测量设备资料；
12. 近三年变更清单；
13. 近三年CAPA清单及记录；
14. 近三年不合格品清单及记录。
15. 近三年反馈及抱怨清单及记录
行政事务准备 ：
² 及时回复 ：收到 FDA 工厂检查通知后，应在一周内书面回复。
² 协助办理邀请信和签证 ：为审查员提供必要的协助。
² 预定酒店和安排交通 ：帮助审查员预定酒店（中小城市需要提前确定酒店是否接受国外信用卡等），并安排好交通。
² 时间安排 ：作好审查期间的时间安排。
² 环境卫生 ：注意厂区环境卫生。
七、FDA 工厂检查与检查员的应审技巧
与审查员交流的正确方式：
1) 快速反应 ：审查开始后审查员情绪一般较好，此时要认真倾听其提出的问题，听不懂不要装懂，务必听懂后再回答。所需材料尽量第一时间送到，若需要时间查找，记录在本子上并安排相应人员去找。文件找来后在本子上做好标记，展现文档控制的基本素养。同时，尽可能快地回答审查员的问题和提供文件，全天候陪护审查人员，使其在指定地点内活动，并为其准备文件清单，尽量一次提供多份文件供其检查。
2) 保持坦诚开放态度 ：一旦被发现证据确凿的问题不要再辩解，但切忌主动交代问题或展示内部自查报告。在保持对 FDA 审查员的诚恳和礼貌的前提下，能少说尽量少说，懂得保护自己。
主动引导检查重心：
1) 适度引导 ：仔细观察审查员的表现，发现其优势和劣势后可适度进行引导和规避。例如，提供一份不痛不痒的内部自查报告，将其引向不擅长的领域或企业做得非常好的地方，从而规避审查员擅长的领域或企业有明显缺陷的地方。
2) 消耗审查员时间 ：FDA 审查员一般只有几天时间在工厂，可有意无意地耗费其时间。例如，用 PPT 进行公司详细介绍，然后带领审查员详细参观生产过程。由于审查员对具体器械的生产过程不是非常了解，详细介绍一方面显示专业，另一方面也利用参观厂房耗费一些时间。
3) 准备好案例 ：有的审查员会问 “xxx 方面的文件及案例找一份给我看一下”，此时直接递上事先精选过的完美案例。
规避严重缺陷：
不主动承认故意造假 ：企业事先准备FDA工厂审查文件时，一定要仔细再仔细判别哪些文件可能会被指出故意造假的嫌疑，尽可能的事先排除掉。
尽力减少 483 ：审查员发现缺陷时，尽力与其沟通，提供足够的证据来劝说审查员放弃将此列为 observation。末次会议上要认真阅读 483 表，有不同意见时要坚决提出，尽量抓住机会在审查员离开前，对缺陷进行解释。
八、FDA 工厂审查的直接后果
FDA 工厂审查的直接结果有三种，分别是 NAI、VAI 和 OAI。
NAI（No Action Indicated） ：表示在 FDA 工厂审查时，没有开出任何书面形式的不符合项，也可称为 “零 483”。
VAI（Voluntary Action Indicated） ：表示在 FDA 工厂审查时，FDA 审查员发现了工厂的管理系统有违背 FDA 的质量体系法规的内容，进而开具了书面形式的不符合项，也可开具了 “483”。“483” 的个数可能是 1 个，也可能是 20 个或更多。只要工厂按照 FDA 的要求积极整改，提供充分的证据，都不会导致更多后果。
OAI（Official Action Indicated） ：表示在 FDA 工厂审查时，FDA 审查员发现了工厂管理系统存在严重违背 FDA 的质量体系法规的内容，或者是没有能够按照 FDA 的要求对于 VAI 进行及时充分的整改，而开具的警告信（Warning Letter）。如果仅仅是开具了警告信而没有上 Import Alert，制造商的产品依然可以出口，但警告信会公布在 FDA 官网上，会影响美国客户对制造商的信心，必须尽快采取措施解除。
九、深圳瑞恩尼咨询公司的专业助力
深圳瑞恩尼咨询公司凭借 18 年的 FDA 审厂辅导经验，已成功帮助 50 多家企业通过 FDA 审厂（其中零缺陷多家）。我们的服务优势显著：
专业团队：由经验丰富的 FDA 法规专家组成，熟悉 FDA工厂检查流程和重点。
一站式服务：从前期差距评估到整改计划制定、实施及后续跟进，提供全程陪伴。
高效沟通：提供专业翻译和现场支持，确保与 FDA 审查员的顺畅沟通。
模拟检查 ：通过模拟 FDA 检查，提前发现并解决潜在问题。
十、经验分享
重视数据完整性：严格遵循 “数据逻辑上下游链条可追溯” 原则，确保数据的真实性和完整性。
强化记录管理 ：确保所有记录清晰、完整、可追溯，避免涂改或后补数据。
加强人员培训 ：定期开展 FDA 法规和数据完整性培训，增强员工的合规意识。
模拟检查与自检 ：在 FDA 检查前，进行模拟检查，提前发现潜在问题并进行整改。
高效沟通与快速响应 ：在 FDA 检查期间，积极与审查员沟通，展示整改的决心和能力。
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